1.2 药物代谢动力学：一粒药片的体内旅程

1.2 药物代谢动力学：一粒药片的体内旅程

药物代谢动力学（Pharmacokinetics, PK）研究机体对药物的处置过程，即吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）四个环节的定量规律。掌握 PK，才能回答临床最常见的问题：这个药多久起效、药效能维持多长、一天该服几次、首剂要不要加量。

一位高血压患者清晨七点吞下一片氨氯地平。药片在胃里崩解，药物分子穿过肠上皮进入血液，随血流分布到血管平滑肌，途中被肝脏代谢一部分，最后经肾脏和粪便离开身体。这趟旅程的每一站都有定量规律可循，本节就沿着这条旅程讲清楚 PK 的核心概念与计算。

ADME：旅程的四站

吸收是药物从给药部位进入血液循环的过程。静脉注射没有吸收环节，生物利用度按定义是 100%；口服药物要跨过肠壁、扛过肝脏首过消除，能进入体循环的比例（生物利用度 F）往往低于 1。首过消除是口服给药最重要的概念之一：门静脉血全部先过肝脏，肝药酶当场代谢掉一部分药物，于是同样剂量，口服需要的量比静脉大得多，且个体差异显著——硝酸甘油口服生物利用度不足 10%，几乎只能舌下含服，就是首过消除的经典案例。

分布取决于药物的脂溶性、血浆蛋白结合率与组织亲和力。血浆蛋白结合率高（如华法林约 99%）的药物，游离型少、起效慢、但作用持久，且容易发生置换相互作用（1.4 节详述）。表观分布容积（Vd）把"分布广不广"变成一个数：Vd 等于体内药量除以血药浓度，Vd 大说明药物离开血管、深入库组织——氯喹的 Vd 可达数百升，远超体液总量。

代谢主要发生在肝脏，由细胞色素 P450 酶系（CYP450）催化，反应分两相：I 相氧化还原水解，II 相结合（葡萄糖醛酸化等）增加水溶性。代谢产物质变有三条路——灭活（最常见）、活化（前药，如可待因在体内转化为吗啡）、乃至产毒（对乙酰氨基酚的代谢物 NAPQI 造成肝坏死，第 7 章会展开）。CYP 酶的诱导与抑制是药物相互作用的头号来源：利福平诱导 CYP3A4 让同服的药物浓度骤降，克拉霉素抑制它则让浓度骤升。

排泄以肾脏为主：游离型药物经肾小球滤过，部分经肾小管主动分泌，重吸收取决于尿液 pH 与药物解离度。弱酸性药物在碱性尿液中解离增多、重吸收减少、排泄加快——苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，就是这条规律的临床应用。经胆汁排泄的药物可随胆汁回到肠道再吸收，形成肝肠循环，使半衰期显著延长（如地高辛、某些口服避孕药）。

图 1-2 血药浓度-时间曲线与 ADME 各阶段

曲线上还有两处虚线：最低有效浓度与最低中毒浓度之间就是治疗窗。曲线必须整个装进这个窗口——峰不冒顶、谷不触底，给药方案设计的全部目标浓缩成这一句话。

半衰期：给药方案的节拍器

半衰期（t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需的时间。一级动力学消除（消除速率与浓度成正比）下，经过 5 个半衰期，体内药量消除约 97%，即可视为基本清除；同理，反复恒量给药约 5 个半衰期到达稳态。这套"5 的法则"是临床上估时间的快捷工具。

来看一个完整计算（数据为教学示例）：

某药半衰期 t1/2 = 6 h，表观分布容积 Vd = 40 L，每 12 h 口服 250 mg，
生物利用度 F = 0.8。估算：

1) 到达稳态时间：约 5 × 6 = 30 h，即服药后一天半浓度基本平稳。
2) 稳态峰谷估算（简化平均稳态浓度）：
   平均给药速率 = 剂量 × F / 给药间隔 = 250 × 0.8 / 12 = 16.7 mg/h
   清除率 CL = 0.693 × Vd / t1/2 = 0.693 × 40 / 6 ≈ 4.62 L/h
   平均稳态浓度 = 给药速率 / CL = 16.7 / 4.62 ≈ 3.6 mg/L
3) 若目标平均稳态浓度为 7.2 mg/L（翻倍），维持剂量相应翻倍至每 12 h 500 mg。
4) 赶时间：负荷剂量 = 目标浓度 × Vd / F = 7.2 × 40 / 0.8 = 360 mg 首剂，
   随后按维持剂量给，可在首个间隔内即接近稳态。
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这套计算里没有一个高深数学，却解释了说明书上绝大多数数字的来历。零级动力学是个例外：苯妥英、乙醇、阿司匹林高剂量时酶被饱和，单位时间消除量恒定，半衰期随浓度升高而延长，"加一点量、浓度翻几倍"是这类药中毒的常见开端——剂量调整必须小步试探。

影响各环节的生理与病理变量

吸收环节，胃排空速度、首过消除强度、给药途径共同决定起效快慢。分布环节，血浆蛋白水平（肝病、肾病综合征患者蛋白低，游离药物比例升高，同等浓度下效应更强）、体脂比例（脂溶性药物在肥胖者体内蓄积）都会改变 Vd 的真实含义。代谢环节，年龄两端都是弱者——新生儿肝酶系统未成熟，老年人肝血流与酶活性下降，剂量都需下调。排泄环节，肾功能直接决定清除率，临床用肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）估算并调整剂量，这也是药师审方时最常做的计算之一。

房室模型与曲线拟合：简化但不失真

初学者常被"一室模型、二室模型"的术语吓住，其实它们只是描述旅程快慢的分档工具。一室模型假设药物进入体循环后瞬间在全身体液与组织中达到平衡，浓度-时间曲线呈单指数下降——适用于分布快、组织亲和均匀的药物。二室模型增加一个"周边室"：药物先进入中央室（血液与血流丰富器官），再缓慢与脂肪、肌肉等周边室交换，曲线呈现先陡后缓的两段下降——分布相与消除相（图 1-2 曲线的中段拐点就是它的痕迹）。多数药物用一室或二室已能很好拟合；模型不是真相本身，而是"误差可接受的简化"——拟合优度与参数的生物学可解释性，比模型复杂度更重要。临床场景里，这套简化直接支撑着两类日常决策：肝肾功能不全者的剂量换算（先估清除率，再按比例减量或延长间隔），以及透析患者的给药时机（透析会清走药物，须在透析后补量——万古霉素与某些抗癫痫药的经典难题）。

本节要点回顾

• ADME 四环节各有量化指标：生物利用度、表观分布容积、清除率、排泄速率
• 首过消除决定口服剂量与静脉剂量的差距，舌下与透皮绕开肝脏
• 5 的法则：5 个半衰期基本清除、5 个半衰期到达稳态
• 给药方案三件套：维持剂量、给药间隔、负荷剂量，可由 t1/2、Vd、CL、F 推出
• 零级动力学药物（苯妥英、乙醇）消除酶饱和，小剂量调整可引起浓度剧变
• 肝肾与年龄改变 CL 与 Vd，是个体化给药的生理学基础
• 房室模型是可接受的简化：分布相与消除相对应二室曲线的两段斜率

旅程讲完，下一节转向旅程的终点：钥匙插入锁孔之后，效应如何随剂量放大——药物效应动力学。