4.3 自体活性物质与抗炎免疫药：组胺、前列腺素与细胞因子

4.3 自体活性物质与抗炎免疫药：组胺、前列腺素与细胞因子

自体活性物质（autacoids）是组织局部释放、作用于局部的化学介质——组胺、花生四烯酸代谢物（前列腺素、白三烯、血栓素）、5-羟色胺、一氧化氮与缓激肽；抗炎免疫药则在炎症级联的各级设卡：非甾体抗炎药卡环加氧酶，糖皮质激素卡炎症基因转录，免疫抑制药卡 T 细胞激活链。本节是前两节炎症话题的总后台。

一位类风湿关节炎患者早晨关节僵痛，自行加量布洛芬，三周后关节痛没好多少，胃先痛了；另一位长期口服泼尼松的患者，减药过快后关节炎"报复性"反弹。两个结局都源自同一条通路的不同位点——一个卡了环加氧酶但漏了免疫上游，一个压了免疫上游但撞上了激素受体调节（1.3 节理论）。把这条通路画出来，抗炎用药的全部逻辑就有了地图。

组胺与抗组胺药

肥大细胞与嗜碱粒细胞释放的组胺作用于三型受体：H1（血管扩张通透性增加、支气管与胃肠平滑肌收缩、皮肤瘙痒与三联反应、中枢觉醒）、H2（胃酸分泌放大器，4.2 节已述）、H3（中枢突触前自受体，工具价值为主）。第一代 H1 阻断药（氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪）脂溶性高、入中枢，镇静与嗜睡是治疗鼻过敏时的副作用、又是晕动与失眠制剂里的"疗效"——同一机制两面定价。第二代（氯雷他定、西替利嗪、非索非那定）极性大不入中枢，镇静轻微，是过敏性鼻炎与慢性荨麻疹一线；过量有心脏 QT 风险的历史教训（特非那定因此退市），按剂量使用则安全。H1 阻断药对已释放组胺的支气管痉挛几乎无效（白三烯权重更高），故不是哮喘药——"过敏药治不了哮喘"由通路权重决定，不是药不够强。

花生四烯酸通路：一源两支的炎症河流

细胞膜磷脂经磷脂酶 A2 释放花生四烯酸（glucocorticoids 抑制此酶是上游总闸之一），下游分两支：环加氧酶（COX）支生成前列腺素与血栓素——COX-1 组成型，守护胃黏膜、肾血流与血小板；COX-2 诱导型，炎症与疼痛的主力，但肾脏与心血管也有组成性表达；脂加氧酶（LOX）支生成白三烯——支气管收缩强度千倍于组胺、黏液分泌、嗜酸募集，并维持血管通透性。

图 4-3 花生四烯酸代谢通路与抗炎药物落点

非甾体抗炎药：解热镇痛抗炎的三合一与代价

NSAIDs 抑制 COX，减少 PGE2 与 PGI2，于是痛觉末梢敏化被解除（镇痛）、下丘脑升体温调定点被复位（解热）、炎症红肿热被削弱（抗炎）。代价同样来自 COX-1 的生理性产物减少：消化道黏膜保护性前列腺素下降 → 溃疡与出血（4.2 节的案例已串讲）；肾脏入球小动脉的维持性前列腺素下降 → 在低容量、心衰、肝硬化、慢性肾病与老年人中诱发急性肾损伤与水钠潴留；心血管：非选择性 NSAIDs 同时抑制血小板血栓素与血管前列环素，净效应因药而异——选择性 COX-2 抑制药（塞来昔布）保留了血小板血栓素、削弱抗血栓的前列环素，罗非昔布因心肌梗死风险升高退市是本领域最深刻的教训。对乙酰氨基酚例外：解热镇痛但不抗炎，肝毒性为主线（治疗量下安全，过量耗竭谷胱甘肽后 NAPQI 攻击肝细胞，N-乙酰半胱氨酸是特效解毒药——7.1 节毒理详述）。阿司匹林的额外身份：低剂量不可逆抑制血小板 COX-1，是 4.1 节抗血小板一线；儿童病毒感染时禁用（瑞氏综合征——急性脑病加肝脂肪变）。

糖皮质激素：总闸的威力与代价

糖皮质激素结合胞浆糖皮质激素受体，转位入核后双向调节基因转录——抑制磷脂酶 A2、COX-2、细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、TNF）与诱导炎症细胞凋亡，同时诱导抗炎蛋白（脂皮质蛋白、β2 受体表达上调）。效应谱横跨抗炎、免疫抑制、抗休克、允许作用（增强儿茶酚胺升压与支气管舒张）。用法分路径：吸入（哮喘）、局部（皮肤黏膜）、关节腔注射、短程口服（急性加重）、冲击与大剂量（危重）。系统性长期使用的代价清单必须整页背诵：医源性库欣（向心性肥胖、满月脸）、糖耐量恶化与类固醇性糖尿病、骨质疏松（加钙与维生素 D、双膦酸盐预防）、消化道溃疡、感染易感与潜伏结核复燃、白内障与青光眼、儿童生长抑制、水钠潴留与低钾、以及停药危象——外源性激素压制下丘脑-垂体-肾上腺轴（5.1 节的负反馈），骤停可致急性肾上腺皮质功能不全，减药须阶梯式并评估轴恢复。隔日给药保留垂体节律，是长期治疗的减害技巧。

免疫抑制与调变：从钙调磷酸酶到单抗

器官移植与自身免疫病的用药是 T 细胞激活链的连环设卡：抗原呈递激活 T 细胞受体 → 钙内流激活钙调磷酸酶 → 活化 T 细胞核因子入核转录 IL-2 → IL-2 驱动 T 细胞增殖。钙调磷酸酶抑制药（环孢素、他克莫司）卡转录；抗增殖药（霉酚酸酯抑制嘌呤从头合成、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶——后者同时是 6.4 节抗肿瘤药）卡增殖；mTOR 抑制药（西罗莫司）卡信号与细胞周期；糖皮质激素卡多处。生物制剂进入精准时代：TNF-α 单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗）改写类风湿与克罗恩病治疗，IL-6 受体单抗、CD20 单抗（利妥昔单抗清除 B 细胞）、JAK 抑制剂（托法替布口服小分子）逐层扩充。共同代价：感染（含机会性感染如肺孢子菌、BK 病毒）、肿瘤风险轻度升高、以及各自的器官毒性（环孢素的肾毒性与牙龈增生、他克莫司的神经毒性）——"压制免疫"没有免费的版本，监测是处方的组成部分。

配对实验：三张处方的通路对照

处方甲 过敏性鼻炎：氯雷他定 每日一次
 卡点：H1 受体 局限 组胺支 對已发作重症无效但日常控制够用
处方乙 骨关节炎疼痛：塞来昔布 按需
 卡点：COX-2 选择性 胃肠代价小 心血管背景须评估
处方丙 类风湿关节炎活动期：甲氨蝶呤每周一次 加叶酸
 卡点：免疫细胞增殖（二氢叶酸还原酶） 疾病修饰的基石
 读法：同是炎症 三张处方卡在通路三个高度 差别是疾病驱动力的位置
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⚠️ 常见坑： "激素猛药见效快，先用激素压下去再说"。短期确有立竿见影的舒适，但把激素当常规镇痛药用，等于反复开关总闸：每开一次都要还账（骨质疏松、血糖、感染、轴抑制）。抗炎选药的第一问是"这个炎症的驱动力在哪一层"，不是"哪个药最快"。

💡 关键直觉： 把炎症想象成一条河——NSAIDs 在下游坝上减流，糖皮质激素在上游关总闸，免疫抑制药拆泵站，单抗点名截留特定信使。高度不同、代价不同，联合用药的章法就是把不同高度串起来，而不是在同一高度叠三种坝。

本节要点回顾

• 自体活性物质是局部激素样介质：组胺、前列腺素族、白三烯、5-HT、NO、缓激肽
• 两代 H1 阻断药分野在中枢通透性；H1 药不治哮喘由白三烯权重决定
• 花生四烯酸一源两支：COX 支产前列腺素与血栓素，LOX 支产白三烯，各药设坝位置不同
• NSAIDs 三重代价：消化道、肾脏、心血管，选择性 COX-2 换了代价的形状而非取消代价
• 对乙酰氨基酚不抗炎、过量肝毒性、有 N-乙酰半胱氨酸解毒线
• 糖皮质激素基因组机制解释起效延迟与强大代价清单，停药须护肾上腺轴
• 免疫抑制按 T 细胞激活链接力设卡，感染与肿瘤风险是共同账单

内脏与炎症讲完。下一章进入内分泌：激素轴线的层级调控，锁孔从膜受体换到核受体。