8.1 “不可成药”靶标的突破策略（PROTAC、分子胶、共价抑制剂）

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8.1 “不可成药”靶标的突破策略（PROTAC、分子胶、共价抑制剂） 8.1 “不可成药”靶标的突破策略：从概念重构到技术跃迁在现代药物研发的版图中，一个长期悬而未决的难题始终困扰着科学家们——如何有效干预那些传统意义上“不可成药”（undruggable）的靶标？这些靶标往往缺乏明确的配体结合口袋、功能依赖蛋白-蛋白相互作用（PPIs），或其活性位点过于浅平，难以被小分子有效识别与调控。据估计，人类基因组中超过80%的潜在致病蛋白属于此类范畴，其中包括诸多在癌症、神经退行性疾病和自身免疫病中起核心作用的关键因子，如MYC、KRAS、p53突变体、STAT3等。面对这一挑战，传统的“占据驱动”（occupancy-driven）抑制模式逐渐显现出其局限性。