7.3.2 毒性预测 (hERG 抑制、Ames 试验、LD50)

文档摘要

7.3.2 毒性预测 (hERG 抑制、Ames 试验、LD50) 在药物发现的漫长征途上，分子一旦跨过活性筛选的门槛，便立刻被推入一道更为严酷的“生死关卡”——毒性。它不声不响，却足以让数年心血一夜归零：一个高活性的激酶抑制剂，因意外阻断心肌细胞中的hERG钾通道，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），临床试验戛然而止；一个结构精巧的抗菌候选物，在Ames试验中呈强阳性，暗示其DNA嵌入与致突变风险，直接被监管机构亮起红灯；甚至一个看似温和的口服小分子，LD₅₀低至45 mg/kg（大鼠，口服），意味着治疗窗窄如刀锋，稍有剂量偏差即滑向中毒深渊。毒性不是附加题，而是准入券；不是后期补救项，而是早期决策锚点。而“7.3.