4. DNA 损伤与修复：细胞的防御机制

DNA 损伤与修复：细胞的防御机制

引言

每天，每个细胞内的 DNA 都面临成千上万次损伤。这些损伤来自：

• 内部因素：复制错误、活性氧自由基
• 外部因素：紫外线、化学物质、辐射

如果这些损伤不被修复，后果可能是突变、癌症甚至细胞死亡。幸运的是，细胞进化出了一套强大的 DNA 修复系统。

DNA 损伤的类型

1. 碱基损伤

氧化损伤

• 活性氧自由基攻击碱基
• 例如：鸟嘌呤变为 8-氧鸟嘌呤

脱氨作用

• 碱基失去氨基
• 例如：胞嘧啶变为尿嘧啶

烷基化

• 化学物质加甲基到碱基
• 改变碱基配对特性

2. 单链断裂

DNA 一条链断裂，通常由：

• 辐射
• 化学物质
• 复制压力

3. 双链断裂

两条链在同一位置或附近断裂，是最危险的损伤：

• 电离辐射
• 复制叉崩溃
• 染色体重排

4. 交联

DNA 链之间或 DNA 与蛋白质之间形成共价键：

• 紫外线导致嘧啶二聚体
• 化疗药物（如顺铂）引起交联

DNA 修复机制

1. 直接修复

最简单的修复方式，直接逆转损伤。

光复活

• 酶：光复活酶
• 修复：紫外线引起的嘧啶二聚体
• 机制：酶结合损伤，利用光能断裂二聚体
• 分布：细菌、植物、动物（人类没有）

MGMT 修复烷基化

• 酶：O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）
• 修复：O6 位甲基化鸟嘌呤
• 机制：酶接受甲基，自身失活（自杀式酶）

2. 切除修复

最常见的修复方式。

碱基切除修复（BER）

修复单个碱基损伤：

1. 糖基化酶识别并切除损伤碱基
2. AP 核酸内切酶切开 DNA 骨架
3. DNA 聚合酶填补缺口
4. DNA 连接酶封口

核苷酸切除修复（NER）

修复较大的损伤（如嘧啶二聚体）：

1. 识别：损伤扫描蛋白识别畸变
2. 切开：核酸内切酶在损伤两侧切开
3. 移除：解旋酶移除含损伤的片段
4. 合成：DNA 聚合酶填补
5. 连接：DNA 连接酶封口

着色性干皮病（XP）：NER 缺陷，对紫外线极度敏感，易患皮肤癌。

3. 错配修复（MMR）

纠正复制错误：

1. 识别：MutS 蛋白识别错配
2. 区分：识别新链（哺乳动物通过新链上的切口）
3. 切除：核酸外切酶移除含错配的片段
4. 合成：DNA 聚合酶填补
5. 连接：DNA 连接酶封口

林奇综合征：MMR 基因突变，增加结直肠癌风险。

4. 双链断裂修复

最关键的修复通路。

同源重组（HR）

• 模板：姐妹染色单体
• 保真度：高（无错误）
• 时期：S 期和 G2 期（有姐妹染色单体）
• 关键蛋白：BRCA1、BRCA2

非同源末端连接（NHEJ）

• 模板：无
• 保真度：低（可能丢失/添加碱基）
• 时期：所有时期
• 关键蛋白：Ku70/80、DNA-PKcs

跨损伤合成

当 DNA 复制遇到未修复的损伤时，细胞使用特殊的 DNA 聚合酶"跨过"损伤：

• 聚合酶 η：跨过嘧啶二聚体
• 聚合酶 ι、κ：处理其他损伤

这些聚合酶容易出错，是"误差容忍"的代价。

DNA 损伤反应

当损伤超过修复能力时，细胞启动 DNA 损伤反应：

1. 检测

• ATM：响应双链断裂
• ATR：响应单链断裂和复制压力

2. 信号传导

磷酸化下游蛋白，如：

• p53：肿瘤抑制因子
• Chk1、Chk2：检查点激酶

3. 细胞周期停滞

• G1/S 检查点：防止损伤进入 S 期
• S 期检查点：减缓复制
• G2/M 检查点：防止有丝分裂

4. 决定

• 修复：损伤被修复，继续周期
• 衰老：永久性细胞周期停滞
• 凋亡：程序性细胞死亡

DNA 损伤与疾病

癌症

DNA 修复基因突变：

• BRCA1/2：乳腺癌、卵巢癌
• TP53：多种癌症（约 50% 人类癌症有 p53 突变）
• MMR 基因：结直肠癌

神经退行性疾病

• 共济失调毛细血管扩张症：ATM 突变
• Cockayne 综合征：NER 缺陷

衰老

DNA 损伤积累是衰老的重要标志：

• 端粒缩短
• 染色质异常
• 线粒体 DNA 损伤

DNA 损伤的利与弊

利：进化原材料

• 突变是进化的原材料
• 基因重复产生新基因
• 免疫系统多样性（V(D)J 重组依赖 DSB）

弊：疾病风险

• 癌症
• 遗传病
• 衰老

总结

DNA 损伤是生命的常态，修复是生存的必需。细胞通过多层次、多通路的修复系统，维持基因组的稳定性。

当修复系统失效时，疾病随之而来。理解这些机制不仅揭示了生命的基本原理，也为疾病治疗提供了新策略。

下一篇文章：基因组学——从人类基因组计划到精准医疗