5.2 聚类、骨架分析与库多样性

5.2 聚类、骨架分析与库多样性

本节摘要：把分子库组织成可导航的结构，有三件工具：Butina 聚类按相似度切分区，Murcko 骨架分解盘点骨架家底，MaxMin 挑选在预算内铺满化学空间。本节讲清三者机制与参数脾气，并用"五千分子挑五百采购"的完整案例串起全部流程。

上一节解决"点对点"，本节解决"全局"：不设查询中心，把整个库组织成主题区、盘点家底、按预算铺设覆盖。这三件工具是库设计（买什么、合成什么）与数据集划分（第6章建模前怎么分组）的共同基础。

一群分子怎么分成几堆

聚类在分子库上的主流做法与前述相似性底座严丝合缝。Butina 聚类（文献里也称 Diamond-Broker 风格的中心聚类）是化学信息学的本地特产：算好全库两两距离后，先给每个分子数一数"近亲数量"（距离小于阈值的邻居数），从社交最广的分子开始，把它和它的近亲圈成一个簇、整体撤出，再选下一个社交最广的，直到无人圈养。它的好处是不需要预设簇数、天然产出簇心（每个簇的分子就是"代表"），代价是要一次算全距离矩阵——几千到几万个分子可行，十万级就要换近似方法。

阈值是 Butina 的灵魂旋钮：距离阈值取小，簇碎而多（每个簇很小，代表性强但分区琐碎）；取大，簇大而松（区少但簇内化学异质）。没有万能值，惯用做法是扫一组阈值看簇数曲线，结合业务口径（"我们想要大约二十个主题区"还是"要三百个微簇"）拍板。对比一下k-均值：它要求预设簇数、天然偏向球形簇，在描述符空间里用得多，在指纹空间里因质心无意义而水土不服——指纹是比特串，没有"平均分子"这种东西。

验骨架：Murcko 分解

骨架分析回答另一个维度的问题："这个库在骨架层面重复建设了多少？"Murcko 分解把每个分子剥去侧链，留下环系与连接链构成的核心骨架（乙酰水杨酸的骨架是联苯环系骨架）。对全库分解后统计骨架频率，常常能暴露惊人的集中度——不少历史库的前十个骨架占据三成以上分子，都是当年某个成功系列留下的"恐龙化石层"。

骨架统计的判读口径：骨架集中度高不必然是坏事——项目聚焦某个系列时集中是常态；坏事的是"无意识的集中"，即采购与合成从未审视过骨架分布。修正手段也直接：骨架分桶，每桶限额取样，或在下轮采购的多样性约束里加入骨架新颖度。

图 5-2：从指纹云到采购清单的三条路

案例：五千分子挑五百采购

背景。采购预算只够买五百个样品，候选池五千个分子（已过类药过滤）。目标有两个：覆盖尽量多的化学空间（多样性），且每个区域选出的分子在区内有代表性（代表性）——只顾前者会挑出一堆孤僻的怪分子，只顾后者会买一堆近亲。

操作。Butina 聚类定基调，MaxMin 在簇内与全局补多样性：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem, DataStructs

# 1) 全库指纹与距离矩阵
fps = [AllChem.GetMorganGenerator().GetFingerprint(m) for m in mols]   # 五千个分子
n = len(fps)
dism = [[1 - DataStructs.TanimotoSimilarity(fps[i], fps[j])
         for j in range(i + 1, n)] for i in range(n - 1)]

# 2) Butina 聚类：阈值 0.4（相似度 0.6 以上算近亲）
from rdkit.ML.Cluster import Butina
clusters = Butina.ClusterData(dism, n, 0.4, isDistData=True)
print("簇数：", len(clusters))            # 典型输出：六百上下
print("最大簇规模：", len(clusters[0]))

# 3) MaxMin：贪心挑五百个彼此远离的分子
from rdkit.SimDivFilters import rdSimDivPickers
picker = rdSimDivPickers.MaxMinPicker()
picked = picker.LazyBitVectorPick(fps, n, 500)
print("已选：", len(picked))
​

结果。阈值零点四下五千分子聚出六百个左右的簇，最大簇数百上下（通常是某类常见骨架家族）；MaxMin 的五百个选中分子在指纹距离上彼此远离，逐簇落点均匀，骨架终检显示选中集的骨架数接近簇数——没有哪个系列垄断名额。

解读。流程里藏着三次取舍。聚类阈值零点四不是算出来的，是业务口径翻译出来的（"六百个主题区"恰好与预算五百同量级，保证多数簇能分到一个名额）；MaxMin 挑选对簇内代表性是间接保障（起点用簇心可强化），严格的做法是"每簇先 MaxMin 配额、再跨簇平衡"的两级挑选；骨架终检是防呆——指纹多样性不保证骨架多样性，两个指纹远距离的分子可能共享同一骨架，最后的骨架表兜住这种遗漏。

变式。预算改变策略不变但参数变：预算提高到两千，阈值应放宽（零点五）让簇变大，或直接跳过聚类用 MaxMin 全局挑选。任务换成建模数据集划分时（第6章），聚类还有个隐藏用途——按簇划分训练集与测试集，逼模型面对"没见过的骨架"外推，测出来的性能比随机划分诚实得多。

聚类的第二个用途：诚实的建模数据集划分

聚类的技能清单里还有一项常被漏记：给第6章的建模提供按簇划分的数据集切分。

随机划分训练集与测试集的漏洞（近亲泄漏）在 6.2 节已经审过；Butina 聚类给出了修补的标准工序：先按指纹把全库聚簇，再按簇为单位分到训练集与测试集——同一簇的分子同进同出，测试集因此由"模型没见过的新化学区"组成。参数上，簇数越多划分越细、测试集越接近随机划分；想要最严格的外推评估，就粗聚成几十个大簇，把整片化学空间留给测试。这套划分还有个诊断价值：若模型在簇划分下成绩骤降，降幅集中在哪些簇，答案直接告诉你模型的外推弱点在哪个化学区——比一个孤零零的 RMSE 数字有营养得多。

同样的逻辑沿用到第8章依然成立：深度模型时代，簇划分升级为"骨架划分加批次划分"的双保险（同一实验批次的分子也同进同出），因为批次效应是深度模型最爱钻的又一条近亲通道。

本节要点回顾

• Butina 三板斧：数近亲、选社交王、整体撤出——不预设簇数、自带代表，是化学库聚类首选。
• 阈值即口径：阈值翻译业务需求，扫阈值看簇数曲线再拍板，别迷信默认值。
• 骨架表防呆：Murcko 分解暴露无意识的重复建设，指纹多样性兜不住骨架多样性。
• 挑选是代表性加多样性的双目标：聚类定基调、MaxMin 铺覆盖、骨架终检，三道工序各管一段。
• 下一站：排架完成、检索在手，第6章给书架装上"荐书引擎"——QSAR 建模把相似性升级成可量化的活性预测。