7.1 基于配体的虚拟筛选

7.1 基于配体的虚拟筛选

本节摘要：基于配体的虚拟筛选（LBVS）不需要靶点三维结构，只凭一组已知活性分子，用相似检索、药效团与 QSAR 模型在百万库中捞出候选。本节讲清流水线的四道工序——查询构建、硬过滤、排序、富集度评估——并以"二十个活性分子撬动百万库"的完整战役演示每一步的真实产出与判读口径。

荐书实战开打。第5章的相似检索与第6章的 QSAR 在这里合装成生产线；本节的任务是把"能用"的工具串成"能打"的流程，并给出评估这场仗打得值不值的经济学指标。

手里有一把活性分子，然后呢

LBVS 的资产是配体清单：文献活性分子、内部筛选命中、专利里的先导。流程四道工序，顺序有讲究。

第一道，查询构建。单个查询分子天然带偏向（它只是化学空间的一个点），工业标准做法是多查询合并：取多个结构多样的活性分子各做相似检索，候选取"与任一查询的最高相似"或做排名融合；活性分子多时直接训练 QSAR 模型当排序器。查询组内部越多样，覆盖的化学空间越大——选查询本身就该用 5.2 节的多样性挑选。

第二道，硬过滤先行。排序之前先踢掉明显不合规的分子：类药规则（4.1 节五件套）、反应性警报（3.2 节 PAINS）、采购状态。过滤先行省的是排序算力，更重要的是防"高分怪分子"挤占命中名额——这一道工序的原则与 7.3 节一脉相承。

第三道，排序。相似检索打分（批量 Tanimoto）或模型打分（QSAR 预测值）皆可，工程上常串联：粗指纹全库快筛，细模型精排前百分之几。别忘了 6.2 节的适用域标记——域外高分分子的排名要降级处理。

第四道，富集度评估。这是 LBVS 特有的功课。有真值时（基准数据集带活性标签），用富集因子衡量：模型前百分之一名单里真活性的浓度，是随机抽样的多少倍。它比精确率、AUC 更贴实验室经济学——药化同事买的不是"模型的准确率"，是"花同样的钱多命中几倍"。

案例：二十个活性分子撬动百万库

背景。某酶靶点有二十个已知活性分子（文献与内部数据，pIC50 从六到九），靶点结构解析未果，SBVS 无从下手。目标：在百万级采购库中找新化学骨架的命中，实验预算只够复筛三百个。

操作。流水线四道工序依序展开：

from rdkit import Chem, DataStructs
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit.Chem.FilterCatalog import FilterCatalog, FilterCatalogParams

# 1) 查询组：二十个活性分子的指纹（多样性挑选后的代表集）
query_fps = [AllChem.GetMorganGenerator().GetFingerprint(
                 Chem.MolFromSmiles(s)) for s in active_set]

# 2) 硬过滤：反应性警报当场踢出
params = FilterCatalogParams()
params.AddCatalog(FilterCatalogParams.FilterCatalogs.PAINS)
catalog = FilterCatalog(params)
library = [m for m in purchasable_mols if not catalog.HasFilterMatch(m)]

# 3) 排序：与任一查询的最高相似度
def best_score(mol):
    fp = AllChem.GetMorganGenerator().GetFingerprint(mol)
    return max(DataStructs.TanimotoSimilarity(fp, q) for q in query_fps)

scored = sorted(((best_score(m), i) for i, m in enumerate(library)),
                reverse=True)
top300 = scored[:300]

# 4) 评估：用已知活性/非活性分子当参照集算富集因子
def enrichment_factor(ranked_labels, frac=0.01):
    k = int(len(ranked_labels) * frac)
    hits = sum(ranked_labels[:k]) / max(1, k)
    total = sum(ranked_labels) / len(ranked_labels)
    return hits / max(total, 1e-9)
​

结果。警报过滤踢掉约百分之四的库分子；三百人名单交实验复筛，三十几个显示可重复活性——命中率约百分之十一。同一靶点的历史高通量筛选命中率在百分之零点一到零点五之间，富集倍数在两个数量级上下。

解读。这组数字就是 LBVS 的价值主张：不提高命中绝对数，提高单位实验的命中浓度。复盘还有三个必须知道的细节：其一，命中的骨架分布比命中率重要——三十个命中若集中在两个骨架，战役价值减半，故挑选名单时用了骨架限额；其二，查询组里 pIC50 九的分子贡献了四成命中（强查询拉动强命中），说明查询加权（按活性加权多查询）值得做；其三，参照集评估（第四道工序的富集因子约三十倍）与实弹成绩方向一致，说明用文献数据预演筛选是靠谱的廉价演习。

变式。三个方向的火力升级。药效团路线：活性分子极少（三五条）时不配上模型，改建药效团模型——抽象出氢键供体、芳香中心等特征及其空间距离约束，再在构象系综中匹配；它比指纹更接近"作用方式相似"，代价是需要构象采样与特征定义的人工判断。模型精排：粗筛名单缩小到几千后，让第6章的 QSAR 精排，前后串成漏斗。主动学习循环：首轮三百个实验结果回流数据集，重训模型再筛一轮——筛选从一次战役变成迭代战争，这是 10.3 节自动化闭环的雏形。

本节要点回顾

• 多查询是底线：单查询只是化学空间的一个点，查询组要多样、可加权。
• 查询组本身要策展：活性分子按多样性与活性双指标挑选（强而不同的优先），活性权重与结构覆盖兼顾；用弱查询凑数会稀释整个名单。
• 硬过滤先行：警报与类药规则在排序前踢人，省算力更防怪分子占坑。
• 富集因子是战果口径：前百分之一的命中浓度除以背景浓度，比准确率贴实验室经济学。
• 骨架分布比命中率重要：命中集中于一两个骨架的战役，价值按骨架数打折。
• 下一站：没有活性分子却有靶点照片时，换 7.2 的打法——让分子自己飞进口袋打分。