7.3 ADMET 与类药性过滤

7.3 ADMET 与类药性过滤

本节摘要：ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）决定一个分子"进得了身体、受得了代谢、不惹麻烦"的能力。本节把类药规则家族（五规则、Veber、极性上限）与常见毒性终点的预测手段整理成一张收口网，并用 RDKit 过滤目录演示"命中列表五百压到八十七"的完整闸门流程——过滤的输出不只是名单，更是每条被过滤原因的记录。

筛选战役的收口工序。7.1、7.2 的命中列表回答"可能与靶点结合"，本节的闸门回答"结合之外还活着吗"。两问缺一不可：在虚拟筛选漏斗尽头被 ADMET 卡掉的分子，每多一个都是省下的一轮合成与动物实验。

别让命中死在起跑线上

类药规则是第一层网，全是经验线而非物理定律，判读口径与 4.1 节一致——标记注意，不是枪毙。类药五规则（Lipinski）管口服吸收的理化门槛；Veber 补充盯着另外两项与渗透更相关的量：拓扑极性表面积不超过一百四十埃平方、可旋转键不超过十——不少五规则合规的分子倒在 Veber 线上；极性上限（碱性与酸性官能团计数）是中枢药物项目的常设关卡，过血脑屏障的分子极性普遍要收得更紧。规则之外，化学反应性警报（3.2 节的 PAINS 家族）在收口位置再跑一遍——筛选命中里的假阳性大户专靠警报抓。

毒性终点是第二层网，也是计算 ADMET 的主战场。常见终点各有体外实验对应物，业内都有公开数据集与现成模型：

毒性模型的共同脾气是数据不平衡加标签噪声：毒性样本稀少、实验口径不一，模型召回率普遍有限。工程结论是：计算毒性当报警器不当判决书——报警器漏报难免，但每个警报都值得在合成前被看一眼。

案例：命中列表五百压到八十七

背景。7.2 节战役扩编后，命中列表膨胀到五百个分子。合成与验证预算只够一百上下，需要一道既压缩数量、又保留全部决策信息的收口闸门——光给"留下八十七个"不够，必须交代"为什么那一百三十三个被划掉"。

操作。四层过滤依序执行，RDKit 自带的过滤目录负责警报层：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdMolDescriptors as rd
from rdkit.Chem.FilterCatalog import FilterCatalog, FilterCatalogParams

params = FilterCatalogParams()
params.AddCatalog(FilterCatalogParams.FilterCatalogs.PAINS)
catalog = FilterCatalog(params)

survivors, rejected = [], []
for mol in hits:                                  # 五百个命中分子
    reasons = []
    mw = rd.CalcExactMolWt(mol)
    tpsa = rd.CalcTPSA(mol)
    rotb = rd.CalcNumRotatableBonds(mol)
    if mw > 500: reasons.append("分子量超限")
    if tpsa > 140: reasons.append("极性表面积超限")
    if rotb > 10: reasons.append("可旋转键过多")
    entry = catalog.GetFirstFilterEntry(mol)
    if entry: reasons.append("反应性警报：" + entry.GetDescription())

    (survivors if not reasons else rejected).append(
        (Chem.MolToSmiles(mol), reasons))

print("幸存：", len(survivors), "淘汰：", len(rejected))
for smi, why in rejected[:5]:
    print(smi, "->", ";".join(why))               # 淘汰留痕，可人工复核
​

毒性层（hERG、Ames 模型打分）接在规则层后：模型给出风险分数，超阈值者追加标签；名单按"过滤后分数乘毒性安全系数"重排，取前一百交合成。最终清单八十七个——规则、警报、毒性三层合计划掉四百一十三个，每个都有记录在案的原因。

解读。这份流程的精髓在淘汰留痕。其一，被划掉的分子按原因聚合后，能暴露系统性问题——本例一百多个被划者集中在两个骨架家族，回头看是查询分子自身带了警报结构，相似检索把它的毛病遗传给了命中；这个发现反过来修正了下轮筛选的查询组。其二，警报层保留人工复核通道（比如某警报结构恰是靶点机制所需的亲电弹头，共价药物就该豁免），全自动一刀切会错杀整个策略。其三，收口不是一次性的：合成与验证的数据回流后，毒性模型与阈值本身也要迭代——闸门是活的。

变式。两个方向的升级。多参数优化：把活性、选择性、理化、毒性各目标函数化（desirability 函数加权求和），筛选从"过线与否"变成"综合分排序"，配合 10.2 节的项目级决策流程；前药与结构修正：理化差一口气（如极性略超）的强命中，交给药物化学同事做甲基化、成前药等局部手术，而不是直接扔——收口闸门的产出物里，"差一点的可救分子"是单独一类，标注着它与死亡名单的区别。

本节要点回顾

• 两层网各司其职：类药规则管理化门槛，毒性模型管终点风险；都是标记线，不是判决书。
• Veber 比五规则更贴渗透：极性表面积与可旋转键是口服吸收的第二道门槛。
• 毒性模型是报警器：数据不平衡加标签噪声，召回有限，但每个警报都值得看一眼。
• 淘汰留痕是核心产出：按原因聚合能暴露查询分子的遗传病，闸门数据反哺上游。
• 收口闸门是活的：阈值与模型随实验数据迭代，"可救分子"单独归档不与死亡名单混装。
• 本章毕业：荐书实战全线打通；第8章换思路——与其从库里捞，不如让模型学着造。