8.2 生成式分子设计：VAE、流与扩散

8.2 生成式分子设计：VAE、流与扩散

本节摘要：生成式模型不是从库里检索分子，而是学习化学分布本身，从分布中采样或按条件生成新分子。本节沿技术谱系走一遍——变分自编码器的连续潜空间、自回归 SMILES 模型、流模型、直达三维的扩散模型——并把重心放在比模型选型更重要的评估阶梯上：有效、唯一、新颖、可合成、性质达标，五道检查一个不能少。

AI 编目员进阶课。8.1 节让模型学会"读"分子，本节让它学会"写"分子。虚拟筛选的局限是天花板即库的边界——生成模型的全部意义在于越过这道边界：库里没有的骨架、性质组合落在数据稀疏区的分子、口袋形状古怪的共价弹头，都从分布里造出来。

生成的分子是骡子是马，得拉出来遛

技术谱系按"生成发生在哪个空间"分四代。变分自编码器（VAE）打头阵：编码器把 SMILES 压进连续潜空间，解码器把潜向量还原成 SMILES——两个关键馈赠是插值（两个分子在潜空间中间的点解码出来常常是两者的"中间化学"）与优化（把性质预测模型接到潜空间上做梯度上升，找性质更优的坐标再解码）。经典工作证明了这条路通：潜空间里走出一步，分子量、logP 平滑滑动，优化出的新分子多数有效。代价是字符串层面的还原误差——解码出来的 SMILES 有相当比例语法非法。

自回归模型把生成当写作：逐字符预测下一个 SMILES 符号，训练目标是海量分子的"接龙"。语法合法性大幅改善（模型学会了括号配对与环闭合的节奏），但化学约束是隐式的，无效与重复仍是常客。流模型用可逆变换在数据分布与标准分布之间搭桥，精确似然是它的数学美德，分子领域的应用反而少——建模离散字符串不便，大家绕道而行。扩散模型把生成搬到三维：从纯噪声坐标出发逐步去噪，直接长出带坐标的分子构象——口袋条件生成（把蛋白口袋当条件）是它的招牌应用，生成的分子天生带构象，对接即用。这四代不是替换关系：字符串模型胜在轻便，三维模型胜在结构感知，选型看任务。

模型之外，评估阶梯才是这个领域的分水岭。五道检查从松到严：

前三道是模型体检，后两道是业务体检——只在有效率上卷的生成模型，最多算个化学字符串生成器。

图 8-2：生成候选的五道评估漏斗

案例：给同事的生成模型做验收

背景。同事训练了一个条件生成模型，宣称"能造高活性类似物"，交付了一千个针对某激酶的生成分子。你的任务是按评估阶梯验收，并给出能否进入下一轮的结论。

操作。五道检查的批量流水线：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdMolDescriptors as rd
from rdkit.Chem import Descriptors
from rdkit.Contrib.SA_Score import sascorer   # 合成可达性打分
from rdkit import DataStructs
from rdkit.Chem import AllChem

generated = model_samples                      # 一千个生成的 SMILES
train_fps = [AllChem.GetMorganGenerator().GetFingerprint(
                 Chem.MolFromSmiles(s)) for s in train_smiles]

valid, unique, novel, sa_ok, prop_ok = [], [], [], [], []
for smi in generated:
    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
    if mol is None:
        continue                                   # 第一道：有效
    valid.append(smi)
    canon = Chem.MolToSmiles(mol)
    if canon in unique:
        continue                                   # 第二道：唯一
    unique.append(canon)
    fp = AllChem.GetMorganGenerator().GetFingerprint(mol)
    if max(DataStructs.TanimotoSimilarity(fp, t) for t in train_fps) < 1.0:
        novel.append(canon)                        # 第三道：新颖
    score = sascorer.calculateScore(mol)
    if score < 6.0:
        sa_ok.append(canon)                        # 第四道：可合成
    if rd.CalcTPSA(mol) < 140 and rd.CalcExactMolWt(mol) < 500:
        prop_ok.append(canon)                      # 第五道：性质达标（示例条件）

print(f"有效 {len(valid)}/1000")
print(f"唯一 {len(unique)}  新颖 {len(novel)}  可合成 {len(sa_ok)}  达标 {len(prop_ok)}")
​

结果。典型成绩单：有效八百七十，唯一八百一十，新颖五百七十，SA 中位数四点二（可合成过关者约七成），过示例性质条件的一百四十上下——若再叠加 7.3 节的毒性模型与对接打分，最终能进入人工评审的大约四十个。

解读。三个验收判断。其一，漏斗逐级收窄是常态，四成折损到人工评审名单，生成模型就完成了它的任务——对比一下：百万库虚拟筛选到人工评审同样只剩几十个，生成管线用千级样本达到了同量级产出，这才是它的战绩口径。其二，新颖率要配上限解读：新颖不等于好，新颖率畸高（九成以上）常常意味着模型漂出了化学合理区，生成的是"新且怪"；本例五成七的新颖配合 SA 过关，属健康区间。其三，唯一率防模式塌缩：若唯一率只有三成，说明模型学会了一个高分模式的复读机，后续再调采样温度或加多样性正则，否则降级使用。

变式。按业务再走三步：性质条件生成——把生成条件从"某个激酶"细化为"某口袋形态加低 hERG 风险"，条件本身用 7.3 的模型定义；骨架跃迁定向——在潜空间里以活性分子为起点、远离毒性分子为方向做插值散步，产出"像药又不撞车"的中间形态；三维口袋条件生成——扩散模型直接对着口袋造构象，产物免对接直接进 FEP 精排（7.2 节变式），这是当前生成化学与结构生物学接口上最活跃的一条流水线。

本节要点回顾

• 四代谱系按生成空间分：潜空间插值（VAE）、逐字符接龙（自回归）、精确似然（流）、直接造三维（扩散）。
• 评估阶梯五道门：有效、唯一、新颖、可合成、性质达标——只在有效率上卷的模型不算生成化学。
• 新颖率配上限读：畸高意味着漂出化学合理区，健康区间靠 SA 与性质闸门共同夹逼。
• 战绩口径是漏斗产出：与虚拟筛选同口径比较千级样本对百万级库的产出效率。
• 下一站：生成的分子终须回答"合得出来吗"——8.3 先看另一个支点：预训练大模型还能怎么帮。