4.1 固有免疫应答的启动

4.1 固有免疫应答的启动

本节摘要：当病原体突破物理屏障，固有免疫细胞通过模式识别受体（PRR）识别 PAMPs 和 DAMPs，迅速启动炎症反应和效应机制。本节解析从识别到效应的信号转导通路、炎症反应的"红肿热痛"四要素，以及吞噬、NK 细胞杀伤和补体激活三大效应机制。

阅读收获

阅读完本节，你应当能够：

1. 列举四大 PRR 家族（TLR、NLR、RLR、CLR）的定位和识别靶标
2. 描述 NF-κB 和 IRF 信号通路在固有免疫应答中的作用
3. 解释炎症反应四个经典体征（红、肿、热、痛）的免疫学基础
4. 比较氧化爆发和酶解两种吞噬杀伤机制
5. 阐述 NK 细胞"缺失自我"的识别原理

识别：PRR 系统如何感知威胁

固有免疫细胞不需要"认识"每个具体的病原体——它们只需要识别"不属于自身"的通用模式。

四大 PRR 家族

信号转导：从感知到行动

PRR 识别配体后，通过衔接蛋白激活两条核心信号通路：

NF-κB 通路：静息状态下 NF-κB 与 IκB 结合滞留在细胞质。PRR 激活 IKK 复合体，IKK 磷酸化 IκB 使其被蛋白酶体降解，NF-κB 释放入核，驱动炎症细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）、趋化因子和黏附分子的基因表达。

IRF 通路：RLR 和 TLR3/7/8/9 识别病毒核酸后，激活 IRF3/7 转录因子，驱动 I 型干扰素（IFN-α/β）产生，建立全身抗病毒状态。

炎性体通路：NLRP3 感知胞内危险信号（尿酸结晶、ATP、细菌毒素）后，招募 ASC 和 pro-caspase-1 形成炎性体。caspase-1 被激活后切割 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 为成熟形式并分泌。IL-1β 是强效的致热因子，也是炎症反应的核心驱动力。

🔬 炎性体抑制剂：canakinumab（抗 IL-1β 单抗）在 CANTOS 试验中显示能降低心血管事件风险——这是首次证明抗炎治疗能降低动脉粥样硬化风险，为"炎症-心血管疾病"假说提供了直接证据。

炎症反应：被误解的防御

"红、肿、热、痛、功能障碍"是炎症的经典体征。大多数人把炎症看作"坏事"，但在感染控制的语境下，炎症是积极的防御过程：

• 红和热：局部血管扩张增加血流量，把更多的免疫细胞和血浆蛋白送到感染部位
• 肿：血管通透性增加，血浆蛋白和液体渗出到组织间隙
• 痛：前列腺素和缓激肽致敏痛觉神经，提醒机体注意并减少患处活动

炎症介质按释放速度分为三波：

1. 即时（秒-分钟）：预存的介质——组胺（肥大细胞）、5-羟色胺、缓激肽
2. 早期（分钟-小时）：新合成的脂质介质——前列腺素、白三烯、血小板活化因子
3. 晚期（小时-天）：细胞因子和趋化因子——TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8

炎症的临床检测：C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）是最常用的炎症标志物。CRP 由肝脏在 IL-6 刺激下合成，正常值通常 <10 mg/L，急性细菌感染时可升高到 100-200 mg/L 以上。ESR 反映红细胞在血浆中的沉降速度，受纤维蛋白原和免疫球蛋白浓度影响——慢性炎症时持续升高。降钙素原（PCT）在严重细菌感染和脓毒症中显著升高，对鉴别细菌感染和病毒感染有较好的参考价值。

抗炎药物的作用靶点：非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶（COX）阻断前列腺素合成——这解释了为什么 NSAIDs 能缓解疼痛和发热但不能从根本上控制感染。糖皮质激素则通过广泛抑制 NF-κB 和 AP-1 等转录因子来抑制几乎所有的炎症介质合成——效果强但副作用也大（免疫抑制、代谢紊乱、骨质疏松）。

三大效应机制

吞噬作用

巨噬细胞和中性粒细胞是主要的吞噬细胞。吞噬过程分为四个阶段：

识别和附着：通过 PRR 直接识别病原体，或通过补体 C3b、抗体 IgG 的调理作用间接识别。

内吞：细胞膜包裹病原体形成吞噬体（phagosome）。

杀伤：吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，其中：

• 氧化爆发（Oxidative Burst）：NADPH 氧化酶将氧气转化为超氧阴离子（O2-），进而生成过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HOCl）等活性氧（ROS）。慢性肉芽肿病（CGD）患者的 NADPH 氧化酶基因突变，导致吞噬细胞无法产生 ROS，反复发生严重感染——特别是由过氧化氢酶阳性细菌（如金黄色葡萄球菌）引起的感染
• 酶解杀伤：溶酶体释放溶菌酶、蛋白酶、核酸酶、脂肪酶和抗菌肽，在酸性环境中降解病原体。溶菌酶水解细菌肽聚糖的 β-1,4 糖苷键，防御素在细菌膜上形成孔道
• 非氧化杀伤：巨噬细胞还能通过产生一氧化氮（NO，由 iNOS 催化）来杀伤胞内病原体。NO 的杀菌机制与 ROS 互补，某些对 ROS 抵抗的病原体对 NO 敏感

消化与抗原呈递：降解后的病原体片段被 MHC II 分子装载并呈递到细胞表面，启动适应性免疫应答。这再次体现了固有免疫与适应性免疫的无缝衔接——吞噬不是终点，而是免疫应答链中的一个环节。在实验中，可以通过 CFSE 染色追踪巨噬细胞的吞噬功能——被 CFSE 标记的细菌被吞噬后，巨噬细胞荧光强度增加，通过流式细胞术可以定量吞噬效率。

吞噬功能的临床评估：评估中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能是免疫缺陷病诊断的重要环节。经典的 NBT（硝基四氮唑蓝）还原试验可以检测氧化爆发功能——慢性肉芽肿病患者的 NBT 还原试验为阴性（吞噬细胞不能产生蓝色甲臜）。DHR（二氢若丹明 123）流式细胞术检测是更现代、更灵敏的替代方法。在脓毒症患者中，外周血单核细胞的 HLA-DR 表达水平下降提示免疫麻痹（免疫抑制状态），这与继发感染的预后密切相关。临床上的免疫麻痹评估已经从单纯测量 HLA-DR 扩展到包括单核细胞吞噬功能和细胞因子产生能力的综合评估。

消化与抗原呈递：降解后的病原体片段被 MHC II 分子装载并呈递到细胞表面，启动适应性免疫应答。这再次体现了固有免疫与适应性免疫的无缝衔接——吞噬不是终点，而是免疫应答链中的一个环节。

NK 细胞杀伤

NK 细胞通过"缺失自我"策略识别异常细胞。NK 细胞的杀伤不需要预先的抗原暴露或克隆扩增，能在数小时内响应。在病毒感染的早期（适应性免疫尚未启动时），NK 细胞和 IFN-γ 构成了抗病毒免疫的第一道细胞防线。

• 氧化爆发（呼吸爆发）：NADPH 氧化酶产生活性氧（O₂⁻、H₂O₂、OH·），iNOS 产生一氧化氮（NO）
• 非氧化杀伤：溶菌酶、防御素、组织蛋白酶等水解酶和抗菌肽直接降解病原体

消化和排出：降解产物排出或通过 MHC II 呈递。

💡 慢性肉芽肿病（CGD）：患者 NADPH 氧化酶基因突变，吞噬细胞无法产生活性氧，导致反复严重的细菌和真菌感染。这是氧化爆发在抗感染中重要性的直接证据。

NK 细胞杀伤

NK 细胞通过**"缺失自我"（missing self）**策略识别靶细胞：

• 正常细胞表面高表达 MHC I → 抑制信号占主导 → NK 不攻击
• 病毒感染/癌细胞下调 MHC I → 抑制信号减弱 → 激活信号占主导 → NK 杀伤

NK 细胞同时表达多种激活受体和抑制受体。当抑制信号不足（因为靶细胞 MHC I 降低），而激活信号存在（应激诱导配体如 MICA/B）时，NK 细胞被激活。

杀伤方式与 CTL 类似：穿孔素-颗粒酶途径和 FasL-Fas 途径。但 NK 细胞不需要预先致敏，反应速度更快。

补体激活

三条途径产生的 C3b 发挥调理作用，C5a 发挥趋化作用，MAC 直接裂解病原体。补体在感染最初几小时就能启动（凝集素和旁路途径不需要抗体），是固有免疫快速清除机制的重要组成部分。

固有免疫应答的时间动态

固有免疫应答的各个组分并不是同时启动的，而是有一个明确的时序：

0-30分钟：病原体突破屏障后，组织中的常驻巨噬细胞最先做出反应。它们通过表面 TLR 和其他 PRR 识别 PAMPs，立即开始吞噬并释放前炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β）和趋化因子（CXCL8/IL-8）。这一阶段的特征是"局部反应"——炎症局限在感染部位。内皮细胞被 TNF-α 和 IL-1 激活后迅速上调选择素（E-selectin、P-selectin）和 ICAM-1 的表达，为后续白细胞渗出做好准备。

30分钟-4小时：趋化因子梯度建立，中性粒细胞从血液通过内皮渗出到达感染部位。中性粒细胞是急性炎症的主要效应细胞，它们的到来标志着炎症反应的全面启动。临床上的"红、肿、热、痛"主要就是由中性粒细胞和巨噬细胞释放的介质引起的。

4-24小时：单核细胞从血液到达感染部位并分化为巨噬细胞。NK 细胞也被激活，开始杀伤被感染的细胞。pDC 产生大量 I 型干扰素，在抗病毒免疫中起关键作用。

12-48小时：cDC 捕获抗原并开始成熟，迁移到引流淋巴结呈递给初始 T 细胞，标志着适应性免疫应答的正式启动。这个"交接"通常发生在感染后 1-3 天。

固有免疫应答的调控与消退

固有免疫应答不能无限制地持续。调控和消退依赖以下机制：

• 促消退介质：脂氧素、消退素、保护素等脂质介质在炎症后期产生，主动促进炎症消退，促进中性粒细胞凋亡和巨噬细胞的清除
• 抗炎细胞因子：IL-10 和 TGF-β 在炎症中后期上调
• 补体调节蛋白：DAF、MCP、CD59 持续工作，防止补体在自身细胞上不受控制地激活

当消退机制失效时，急性炎症转化为慢性炎症，导致组织纤维化和功能丧失——这正是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病等慢性炎症性疾病的共同病理基础。

下一节：4.2 T 细胞介导的细胞免疫——我们将深入 Th 细胞的分化指挥和 CTL 的精准杀伤过程。